+
DILT-CD DILT-CD Descrizione cloridrato diltiazem è un inibitore afflusso cellulare ioni calcio (lento-antagonista o calcio-antagonista). Chimicamente, diltiazem cloridrato è 1,5-benzotiazepin-4 (5H) uno, 3- (acetilossi) -5- [2- (dimetilammino) etil] -2,3-diidro-2- (4-metossifenil) -, monocloridrato , (+) - cis. La struttura chimica è: Diltiazem cloridrato è un bianco a polvere cristallina di colore bianco con un gusto amaro. È solubile in acqua, acido formico, metanolo e cloroformio, scarsamente solubile in alcool disidratato, ed insolubile in etere. Ha un peso molecolare di 450,98. DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) è formulato per la somministrazione orale come una volta al giorno capsule a rilascio prolungato contenente o 120 mg, 180 mg, 240 mg o 300 mg cloridrato diltiazem. Inoltre, ogni capsula contiene inoltre i seguenti eccipienti: dibutil ftalato, Eudragit, metacrilico dispersione copolimero acido, metilcellulosa, cellulosa microcristallina, polisorbato, talco, e trietil citrato. Ogni involucro della capsula contiene gelatina e biossido di titanio. I 180 mg e 240 mg Le capsule contengono anche FD & amp; C blu # 1; la capsula shell 300 mg contiene anche ossido di ferro nero. L'inchiostro capsula imprinting contiene idrossido di ammonio, ossido di ferro nero, idrossido di potassio, glicole propilenico e gommalacca. DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) è conforme alla USP Drug test release # 16. Per somministrazione orale. DILT-CD - Farmacologia Clinica Gli effetti terapeutici di diltiazem cloridrato sono considerate correlate alla sua capacità di inibire l'afflusso cellulare degli ioni calcio durante la depolarizzazione della membrana della muscolatura liscia cardiaca e vascolare. Meccanismi di azione Diltiazem produce il suo effetto antipertensivo principalmente dal rilassamento della muscolatura liscia vascolare e diminuzione della sua resistenza vascolare periferica. L'entità della riduzione della pressione sanguigna è correlata al grado di ipertensione; in tal modo soggetti ipertesi sperimentano un effetto antipertensivo, considerando che vi è solo un calo modesto della pressione sanguigna in normotesi. Diltiazem ha dimostrato di produrre aumenti della tolleranza allo sforzo, probabilmente dovuta alla sua capacità di ridurre la domanda di ossigeno del miocardio. Questo si realizza mediante riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistemica a carichi di lavoro submassimali e massimali. Diltiazem ha dimostrato di essere un dilatatore potente di arterie coronarie, sia epicardici e subendocardica. Spontaneo e ergonovina indotta spasmo coronarico sono inibito dal diltiazem. In modelli animali, diltiazem interferisce con la corrente lenta verso l'interno (depolarizzante) nei tessuti eccitabili. Essa provoca eccitazione-contrazione disaccoppiamento in vari tessuti miocardici senza cambiamenti nella configurazione del potenziale d'azione. Diltiazem produce rilassamento della muscolatura liscia vascolare coronarico e la dilatazione dei grandi e piccole arterie coronarie a livelli di farmaco che causano poco o nessun effetto inotropo negativo. Le risultanti aumento del flusso sanguigno coronarico (epicardica e subendocardico) si verificano in modelli ischemiche e non ischemiche e sono accompagnati da una diminuzione dose-dipendente della pressione sanguigna sistemica e diminuzione delle resistenze periferiche. Emodinamica ed effetti Electrophysiologic Come altri calcio-antagonisti, diltiazem diminuisce la conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare nei tessuti isolati e ha un effetto inotropo negativo nelle preparazioni isolate. Nel animale intatto, prolungamento dell'intervallo AH può essere visto a dosi più elevate. Nell'uomo, diltiazem impedisce spasmo coronarico spontaneo e ergonovina-provocato. Essa provoca una diminuzione della resistenza vascolare periferica e un modesto calo della pressione sanguigna nei soggetti normotesi e, negli studi di tolleranza allo sforzo nei pazienti con cardiopatia ischemica, riduce il prodotto pressioni sul tasso di sangue cardiaca per un dato carico di lavoro. Gli studi fino ad oggi, soprattutto in pazienti con buona funzione ventricolare, non hanno rivelato la prova di un effetto inotropo negativo; gittata cardiaca, la frazione di eiezione, e sinistra del ventricolo pressione diastolica non sono stati colpiti. Tali dati non hanno alcun valore predittivo quanto riguarda gli effetti nei pazienti con funzione ventricolare ridotta, e l'aumento di insufficienza cardiaca è stata riportata in pazienti con insufficienza preesistente della funzione ventricolare. Ci sono ancora pochi dati sulla interazione di diltiazem e beta-bloccanti nei pazienti con funzione ventricolare ridotta. frequenza cardiaca a riposo è di solito leggermente ridotto di diltiazem. Nei pazienti ipertesi, diltiazem cloridrato a rilascio prolungato produce effetti antipertensivi sia nelle posizioni supina e in piedi. In un doppio cieco, parallelo, studio di dose-risposta utilizzando dosi da 90 a di 540 mg una volta al giorno, diltiazem abbassato supina pressione arteriosa diastolica in maniera lineare apparente sull'intera dosi studiate. Le variazioni di pressione diastolica, misurata a valle, per il placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg e 540 mg erano & ndash; 2.9, & ndash; 4.5, & ndash; 6.1, & ndash; 9.5, e & ndash; 10,5 millimetri Hg, rispettivamente. ipotensione posturale è raramente notato su un tratto assumendo una posizione verticale. N tachicardia riflessa è associato con gli effetti antiipertensivi cronici. Diltiazem diminuisce la resistenza vascolare, aumenta la gittata cardiaca (aumentando gittata sistolica), e produce una lieve diminuzione o nessun cambiamento della frequenza cardiaca. Durante l'esercizio fisico dinamico, aumenti della pressione diastolica sono inibiti, mentre la pressione massima sistolica ottenibile è di solito ridotto. La terapia cronica con diltiazem non produce alcun cambiamento o un aumento delle catecolamine plasmatiche. Non è stata osservata una maggiore attività dell'asse renina-angiotensina-aldosterone. Diltiazem riduce gli effetti renali e periferiche di angiotensina II. modelli animali ipertesi rispondono al diltiazem con riduzione della pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e natriuresis senza un cambiamento nel rapporto sodio / potassio urinario. In uno studio in doppio cieco, parallelo dose-risposta di dosi da 60 mg a 480 mg una volta al giorno, diltiazem aumentato tempo di cessazione di esercizio in modo lineare sull'intero dosi studiate. Il miglioramento nel tempo alla cessazione di esercizio utilizzando un protocollo di esercizio di Bruce, misurata a valle, per il placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg e 480 mg è stata del 29, 40, 56, 51, 69, e 68 secondi rispettivamente. Come dosi di diltiazem sono state aumentate, frequenza di angina complessivo è stato diminuito. Diltiazem, 180 mg una volta al giorno, o placebo sono stati somministrati in uno studio in doppio cieco di pazienti in trattamento concomitante con nitrati a lunga durata d'azione e / o beta-bloccanti. È stato osservato un significativo aumento del tempo di interruzione di esercizio e una significativa diminuzione della frequenza complessiva angina. In questo processo la frequenza complessiva di eventi avversi nel gruppo di trattamento diltiazem era lo stesso del gruppo placebo. diltiazem endovenosa alla dose di 20 mg prolunga AH tempo di conduzione e periodo refrattario del nodo AV funzionali ed efficaci di circa il 20%. In uno studio condotto su singole dosi orali di 300 mg di diltiazem cloridrato in sei volontari sani, il prolungamento media massima PR è stata del 14%, con nessun caso di maggiore di blocco AV di primo grado. prolungamento Diltiazem associata dell'intervallo AH non è più pronunciato nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato, diltiazem prolunga in modo significativo la durata del ciclo del seno (fino al 50% in alcuni casi). Cronica somministrazione orale di diltiazem cloridrato di pazienti in dosi fino a 540 mg / die ha provocato piccoli aumenti dell'intervallo PR, e di tanto in tanto produce un prolungamento anomalo (vedi AVVERTENZE). Farmacocinetica e il metabolismo Diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è soggetta ad un ampio effetto di primo passaggio, dando una biodisponibilità assoluta (rispetto alla somministrazione endovenosa) di circa il 40%. Diltiazem viene ampiamente metabolizzato in cui solo il 2% al 4% del farmaco immodificato compare nelle urine. I farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici possono alterare diltiazem disposizione. misurazione totale radioattività dopo somministrazione breve IV in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati, che raggiungono concentrazioni superiori a quelle del diltiazem e più lentamente eliminate; emivita della radioattività totale è di circa 20 ore rispetto 2 a 5 ore per diltiazem. Studi in vitro di legame mostrano diltiazem è del 70% al 80% legato alle proteine plasmatiche. Competitivo in ligando vitro studi di legame hanno anche dimostrato di legame non è alterata da concentrazioni terapeutiche di digossina, idroclorotiazide, fenilbutazone, propranololo, acido salicilico, o warfarin diltiazem. L'eliminazione emivita plasmatica dopo singola o multipla somministrazione del farmaco è di circa 3,0 a 4,5 ore. Desacetil diltiazem è anche presente nel plasma a livelli di 10% al 20% del farmaco progenitore ed è 25% al 50% come potente come vasodilatatore coronarico come diltiazem. concentrazioni minime diltiazem plasmatiche terapeutiche sembrano essere nella gamma da 50 a 200 ng / mL. Vi è una partenza dalla linearità quando sono aumentati i punti di forza di dosaggio; l'emivita è leggermente aumentata con la dose. Uno studio che ha confrontato pazienti con normale funzione epatica in pazienti con cirrosi trovato un aumento del tempo di dimezzamento e un aumento del 69% della biodisponibilità nei pazienti con insufficienza epatica. Un unico studio in nove pazienti con grave insufficienza renale non ha mostrato alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di diltiazem rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato Rispetto ad un regime di compresse cloridrato diltiazem allo steady-state, oltre il 95% del farmaco viene assorbito dalla formulazione a rilascio prolungato diltiazem cloridrato. Una singola dose di 360 mg dei risultati capsula livelli plasmatici rilevabili entro 2 ore e livelli plasmatici di picco tra 10 e le 14 ore; assorbimento avviene per tutto l'intervallo di dosaggio. Quando diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato sono stati co-somministrato con un alto contenuto di grassi prima colazione, il grado di assorbimento diltiazem non è stata influenzata. Dose-scarico non si verifica. L'apparente emivita di eliminazione dopo somministrazione singola o multipla è di 5 a 8 ore. Si osserva una partenza dalla linearità simile a quello osservato con le compresse di cloridrato diltiazem e diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato. Poiché la dose di diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato viene aumentata da una dose giornaliera di 120 mg e 240 mg, vi è un aumento dell'area sotto la curva di 2,7 volte. Quando la dose è aumentata da 240 mg a 360 mg c'è un aumento nella area sotto la curva di 1,6 volte. Indicazioni e impiego per DILT-CD DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Essi possono essere usati da soli o in combinazione con altri farmaci antiipertensivi. DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) sono indicati per la gestione di angina cronica stabile e angina a causa di spasmo coronarico. Controindicazioni Diltiazem è controindicato in (1) i pazienti con sindrome del seno malato se non in presenza di un pacemaker ventricolare funzionamento, (2) pazienti con blocco AV di secondo o terzo grado, tranne in presenza di un pacemaker ventricolare funzionamento, (3) pazienti con ipotensione (inferiore a 90 mm Hg sistolica), (4) i pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco, e (5) pazienti con infarto miocardico acuto e congestione polmonare documentata da raggi x al momento del ricovero. Avvertenze 1. conduzione cardiaca Diltiazem prolunga nodo AV periodi refrattari senza prolungare in modo significativo i tempi di recupero del nodo del seno, ad eccezione dei pazienti con sindrome del seno malato. Questo effetto può raramente provocare frequenza cardiaca anormalmente lenta (particolarmente in pazienti con sindrome del seno malato) o blocco AV di secondo o terzo grado (13 di 3290 pazienti o 0,40%). L'uso concomitante di diltiazem con beta-bloccanti o digitale può provocare effetti additivi sulla conduzione cardiaca. Un paziente con angina periodi sviluppati di Prinzmetal di asistolia (da 2 a 5 secondi) dopo una singola dose di 60 mg di diltiazem (vedi REAZIONI AVVERSE). La mancata 2. cardiaca congestizia Sebbene diltiazem ha un effetto inotropo negativo in preparazioni isolate tessuti animali, studi emodinamici nell'uomo con funzione ventricolare normale non hanno mostrato una riduzione dell'indice cardiaco né effetti negativi coerenti sulla contrattilità (dp / dt). Uno studio acuto di diltiazem orale in pazienti con compromissione della funzionalità ventricolare (frazione di eiezione 24% & plusmn; 6%) ha mostrato un miglioramento degli indici di funzione ventricolare senza diminuzione significativa della funzione contrattile (dp / dt). Il peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata in pazienti con preesistente compromissione della funzione ventricolare. L'esperienza con l'uso di diltiazem cloridrato in combinazione con beta-bloccanti in pazienti con funzione ventricolare ridotta è limitata. Si deve usare cautela quando si utilizza questa combinazione. 3. ipotensione Le diminuzioni della pressione arteriosa associata alla terapia con diltiazem può occasionalmente causare ipotensione sintomatica. 4. acuta epatica Injury lieve innalzamento delle transaminasi con e senza elevazione concomitante della fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati osservati negli studi clinici. Tali aumenti sono stati di solito transitoria e spesso risolti anche con il trattamento continuato diltiazem. In rari casi, sono stati notati un aumento significativo degli enzimi quali fosfatasi alcalina, LDH, SGOT, SGPT, e altri fenomeni coerenti con danno epatico acuto. Queste reazioni tendono a verificarsi subito dopo l'inizio della terapia (1 a 8 settimane) e sono stati reversibili dopo interruzione della terapia farmacologica. Il rapporto diltiazem è incerta in alcuni casi, ma probabili in alcuni (vedi PRECAUZIONI). Precauzioni Generale Diltiazem cloridrato è ampiamente metabolizzato dal fegato ed escreta dai reni e nella bile. Come con qualsiasi farmaco somministrato per periodi prolungati, parametri di funzionalità renale ed epatica deve essere monitorata ad intervalli regolari. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica. In subacuta e studi di cani e ratti croniche destinate a produrre tossicità, alte dosi di diltiazem sono stati associati con danno epatico. Negli studi speciali subacuta epatiche, dosi orali di 125 mg / kg e superiori nei ratti sono stati associati con alterazioni istologiche del fegato che erano reversibili quando il farmaco è stato interrotto. Nei cani, dosi di 20 mg / kg sono stati anche associati con alterazioni epatiche; tuttavia, questi cambiamenti sono reversibili con la somministrazione continuata. eventi dermatologici (vedi REAZIONI AVVERSE) possono essere transitori e possono scomparire nonostante l'uso continuato di diltiazem. Tuttavia, eruzioni cutanee progressione di eritema multiforme e / o dermatite esfoliativa sono stati anche segnalati raramente. Nel caso di una reazione dermatologica persistono, il farmaco deve essere interrotto. Interazioni farmacologiche A causa del potenziale di effetti additivi, cautela e un'attenta titolazione sono garantiti nei pazienti trattati con diltiazem in concomitanza con altri agenti noti per influenzare la contrattilità e / o conduzione cardiaca (vedi AVVERTENZE). studi farmacologici indicano che ci possono essere effetti additivi nel prolungare la conduzione AV quando si usano beta-bloccanti o digitale in concomitanza con diltiazem (vedi AVVERTENZE). Come con tutti i farmaci, la cura deve essere esercitata nel trattamento di pazienti con più farmaci. Diltiazem è sia un substrato ed un inibitore della P-450 Sistema 3A4 del citocromo. Altri farmaci che sono substrati specifici, inibitori, o induttori di questo sistema enzimatico possono avere un impatto significativo sul profilo di efficacia e effetto collaterale di diltiazem. I pazienti che assumono altri farmaci che sono substrati di CYP450 3A4, soprattutto i pazienti con insufficienza renale e / o epatica, possono richiedere un aggiustamento del dosaggio quando si inizia o si interrompe diltiazem somministrato in concomitanza al fine di mantenere ottimali i livelli ematici terapeutici. La depressione della contrattilità cardiaca, conduttività, e automaticità nonché la dilatazione vascolare associata anestetici possono essere potenziati da calcio-antagonisti. Quando viene utilizzato in concomitanza, anestetici e calcio devono essere titolati con attenzione. Studi hanno dimostrato che diltiazem ha aumentato l'AUC di midazolam e triazolam da 3 a 4 volte e la C max di 2 volte, rispetto al placebo. L'emivita di eliminazione del midazolam e triazolam anche aumentata (da 1,5 a 2,5 volte) durante la somministrazione concomitante con diltiazem. Questi effetti farmacocinetici visto durante la somministrazione concomitante di diltiazem possono determinare maggiori effetti clinici (ad esempio sedazione prolungata) sia di midazolam e triazolam. Controllati e non controllati studi nazionali suggeriscono che l'uso concomitante di diltiazem e beta-bloccanti è generalmente ben tollerato, ma i dati disponibili non sono sufficienti per prevedere gli effetti del trattamento concomitante in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o anomalie della conduzione cardiaca. La somministrazione di diltiazem cloridrato in concomitanza con propranololo in cinque volontari sani ha comportato un aumento dei livelli propranololo in tutte le materie e la biodisponibilità di propranololo è aumentata di circa il 50%. In vitro, propranololo sembra essere spostata dai suoi siti di legame di diltiazem. Se viene avviata o ritirata in combinazione con la terapia di combinazione propranololo, un aggiustamento del dosaggio propranololo può essere giustificata (vedi AVVERTENZE). In nove soggetti sani, diltiazem ha aumentato in modo significativo l'AUC buspirone 5,5 volte media e la C max 4,1 volte rispetto al placebo. Il T max 1/2 e T di buspirone non sono state influenzate significativamente dal diltiazem. effetti migliorata e aumento della tossicità del buspirone può essere possibile durante la somministrazione concomitante con diltiazem. successive aggiustamenti della dose possono essere necessarie durante la co-somministrazione, e dovrebbe essere sulla base della valutazione clinica. La somministrazione concomitante di diltiazem con carbamazepina e 'stato segnalato determini livelli sierici di carbamazepina (incremento del 40% al 72%), con conseguente tossicità in alcuni casi. I pazienti che ricevono questi farmaci in concomitanza devono essere monitorati per una potenziale interazione farmacologica. Uno studio in sei volontari sani ha mostrato un significativo aumento dei livelli di picco diltiazem plasma (58%) e dell'area sotto la curva (53%) dopo un corso di 1 settimana di cimetidina a 1200 mg al giorno e una singola dose di diltiazem 60 mg. Ranitidina ha prodotto incrementi più piccoli, non significative. L'effetto può essere mediato da nota l'inibizione di cimetidina del citocromo epatico P-450, il sistema enzima responsabile del metabolismo di primo passaggio di diltiazem. I pazienti attualmente in terapia con diltiazem devono essere attentamente monitorati per un cambiamento di effetto farmacologico quando si inizia e la sospensione della terapia con cimetidina. Un aggiustamento della dose diltiazem può essere giustificata. Bradicardia sinusale con conseguente inserimento ospedalizzazione e pacemaker è stata riportata in associazione con l'uso di clonidina in concomitanza con diltiazem. Monitor della frequenza cardiaca nei pazienti trattati con diltiazem concomitante e clonidina. Una interazione farmacocinetica tra diltiazem e la ciclosporina durante gli studi che coinvolgono pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco è stato osservato. In trapianto renale o cardiaco, una riduzione della dose ciclosporina vanno dal 15% al 48% era necessario mantenere le concentrazioni ciclosporina valle simili a quelli osservati prima dell'aggiunta del diltiazem. Se questi agenti devono essere somministrati in concomitanza, le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorati, soprattutto quando si inizia la terapia diltiazem, modificare o interrotto. L'effetto di ciclosporina sulle concentrazioni plasmatiche diltiazem non è stato valutato. La somministrazione di diltiazem con digossina in 24 soggetti maschi sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina circa il 20%. Un altro ricercatore trovato alcun aumento dei livelli di digossina in 12 pazienti con malattia coronarica. Dal momento che ci sono stati contrastanti risultati per quanto riguarda l'effetto di livelli di digossina, si raccomanda che i livelli di digossina essere monitorati quando si inizia, la regolazione e la sospensione della terapia diltiazem per evitare possibili sovra o sotto-digitalizzazione (vedi AVVERTENZE). Diltiazem aumenta significativamente l'AUC (0 & rarr; & infin;) di chinidina del 51%, T 1/2 del 36%, e diminuisce la sua CL orale del 33%. Monitoraggio degli effetti avversi chinidina può essere giustificata e la dose adeguata di conseguenza. La somministrazione concomitante di rifampicina con diltiazem ha abbassato le concentrazioni plasmatiche diltiazem a livelli non rilevabili. La somministrazione concomitante di diltiazem con rifampicina o qualsiasi noto induttore del CYP3A4 deve essere evitato quando possibile, e una terapia alternativa considerato. Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 e ha mostrato di aumentare in modo significativo l'AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi con le statine metabolizzate dal CYP3A4 può aumentare con l'uso concomitante di diltiazem. Se possibile, utilizzare una statina nonCYP3A4-metabolizzato con diltiazem; altrimenti, aggiustamenti del dosaggio sia per diltiazem e la statina devono essere considerati insieme a un attento monitoraggio per individuare segni e sintomi di una qualsiasi statina eventi avversi correlati. In uno studio cross-over di volontari sani (n = 10), la co-somministrazione di una singola dose di 20 mg di simvastatina alla fine di un regime di 14 giorni con 120 mg due volte al diltiazem SR ha determinato un aumento di 5 volte della simvastatina AUC media vs simvastatina da sola. I soggetti con un aumento esposizioni medie allo stato stazionario di diltiazem ha mostrato un aumento maggiore volte dell'esposizione simvastatina. Le simulazioni al computer basato dimostrato che una dose giornaliera di 480 mg di diltiazem, un 8 a 9 volte medio di aumento simvastatina AUC può essere previsto. Se è necessaria la co-somministrazione di simvastatina con diltiazem, limitare le dosi giornaliere di simvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg. In una etichetta dieci soggetto randomizzato, in aperto, a 4 vie studio cross-over, la co-somministrazione di diltiazem (120 mg BID diltiazem SR per 2 settimane) con una singola dose di 20 mg di lovastatina portato da 3 a 4 volte maggiore dell'AUC e della Cmax media lovastatina contro lovastatina solo. Nello stesso studio, non vi è stato alcun cambiamento significativo nel 20 mg in dose singola di pravastatina AUC e Cmax durante la somministrazione concomitante diltiazem. I livelli plasmatici diltiazem non sono stati significativamente influenzati da lovastatina o pravastatina. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Uno studio di 24 mesi nei ratti a livelli di dosaggio orali fino a 100 mg / kg / giorno e uno studio di 21 mesi nei topi a livelli di dosaggio orali fino a 30 mg / kg / die ha mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. C'era anche alcuna risposta mutageno in vitro o in vivo in saggi cellulari di mammifero o in vitro nei batteri. Nessuna evidenza di fertilità è stata osservata in uno studio condotto in ratti maschi e femmine a dosaggi orali fino a 100 mg / kg / giorno. Gravidanza Studi sulla riproduzione sono stati condotti nei topi, ratti e conigli. La somministrazione di dosi variabili da cinque a dieci volte più grande (su base mg / kg) rispetto alla dose terapeutica giornaliera raccomandata ha portato in embrione e letalità fetale. Queste dosi, in alcuni studi, sono stati segnalati per causare anomalie scheletriche. Negli studi perinatali / postnatale, vi è stato un aumento di incidenza di nati morti a dosi di 20 volte la dose umana o maggiore. Non ci sono studi ben controllati di DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (una volta al giorno dosaggio) in donne in gravidanza; quindi, usare diltiazem nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Dibutilftalato (DBP) è un ingrediente attivo in DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno), e in studi su animali con dosi & gt; 80 volte la dose umana basata sulla superficie corporea , materna DBP è stato associato con malformazioni esterne e scheletriche e gli effetti negativi sul sistema riproduttivo maschile. L'assunzione giornaliera di DBP umana dalla dose massima raccomandata di DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (una volta al giorno dosaggio), è di circa 17,9 mg. I report pubblicati nei ratti mostrano che maschio prole ratto esposto in utero ad DBP (& ge; 100 mg / kg / die, circa 17 volte la dose umana sulla base di superficie corporea), visualizzare le aberrazioni del sistema riproduttivo compatibili con interruzione dello sviluppo dipendente androgeni. Il significato clinico di questa scoperta nei ratti non è nota. A dosaggi più elevati (& ge; 500 mg / kg / die, circa 84 volte la dose sulla base di superficie corporea), effetti aggiuntivi, tra cui il criptorchidismo, ipospadia, l'atrofia o agenesia di organi accessori sessuali, lesioni ai testicoli, ridotta produzione di spermatozoi al giorno, la conservazione permanente dei capezzoli, e diminuito la distanza anogenitale sono noti. prole femminile sono inalterati. Alte dosi di DBP, somministrati a topi in gravidanza è stato associato con un'aumentata incidenza di anomalie dello sviluppo, come la palatoschisi (& ge; 630 mg / kg / die, circa 106 volte la dose, sulla base di superficie corporea) e anomalie scheletriche (& ge ; 750 mg / kg / die, circa 127 volte la dose sulla base di superficie corporea) nella prole. Le madri che allattano Diltiazem viene escreto nel latte umano. Un rapporto suggerisce che le concentrazioni nel latte materno possono avvicinarsi ai livelli di siero. Se l'uso di diltiazem è considerato essenziale, un metodo alternativo di alimentazione infantile dovrebbe essere istituito. Dibutilftalato (DBP), un ingrediente inattivo in DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno), ed il suo metabolita primario mono-butil ftalato (MBP) vengono escreti nel latte umano. Nei ratti in stato di gravidanza, DBP provoca fetali aberrazioni del sistema riproduttivo nella prole di sesso maschile (vedere PRECAUZIONI, la gravidanza). Il significato clinico di ciò non è stata determinata. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di diltiazem non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Reazioni avverse Reazioni avverse gravi sono stati rari in studi condotti fino ad oggi, ma va riconosciuto che i pazienti con funzione ventricolare compromessa e le anomalie della conduzione cardiaca sono generalmente stati esclusi da questi studi. La seguente tabella presenta le reazioni avverse più comuni riportate in angina e l'ipertensione studi clinici controllati con placebo nei pazienti trattati con diltiazem cloridrato a rilascio prolungato capsule fino a 360 mg con tassi in pazienti trattati con placebo indicati per il confronto. Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato Capsule Placebo-Controlled Trials angina e ipertensione combinata Negli studi clinici di diltiazem cloridrato capsule a rilascio prolungato, compresse cloridrato diltiazem, e diltiazem cloridrato capsule a rilascio sostenuto che coinvolgono oltre 3200 pazienti, gli eventi più comuni (ad esempio maggiore di 1%) erano edema (4,6%), cefalea (4,6%) , capogiri (3,5%), astenia (2,6%), blocco AV di primo grado (2,4%), bradicardia (1,7%), vampate di calore (1,4%), nausea (1,4%), e rash (1,2%). In aggiunta, i seguenti eventi sono stati riportati raramente (meno dell'1%) negli studi di angina o ipertensione: Angina, aritmia, blocco AV (di secondo o terzo grado), blocco di branca, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie dell'ECG, ipotensione, palpitazioni, sincope, tachicardia, extrasistoli ventricolari sogni anomali, amnesia, depressione, andatura anormale, allucinazioni, insonnia, nervosismo, parestesia, cambiamento di personalità, sonnolenza, tinnito, tremore L'anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, disgeusia, dispepsia, lieve innalzamento di SGOT, SGPT, LDH, e fosfatasi alcalina (vedi AVVERTENZE, acuta epatica Injury), la sete, vomito, aumento di peso Petecchie, fotosensibilità, prurito, orticaria L'ambliopia, aumento della CPK, dispnea, epistassi, irritazione agli occhi, iperglicemia, iperuricemia, impotenza, crampi muscolari, congestione nasale, nicturia, dolore osteoarticolare, poliuria, difficoltà sessuali I seguenti eventi post-marketing sono stati riportati raramente nei pazienti trattati con diltiazem cloridrato acuta generalizzata pustolosi esantematosa, reazioni allergiche, alopecia, angioedema (inclusi edema facciale o periorbitale), asistolia, eritema multiforme (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), dermatite esfoliativa , sintomi extrapiramidali, iperplasia gengivale, anemia emolitica, aumento del tempo di sanguinamento, leucopenia, fotosensibilità (compresa cheratosi lichenoide e iperpigmentazione in aree cutanee esposte al sole), porpora, retinopatia, miopatia, e trombocitopenia. Inoltre, eventi come l'infarto del miocardio sono stati osservati che non sono facilmente distinguibili dalla storia naturale della malattia in questi pazienti. Un certo numero di casi ben documentati di rash generalizzato, alcuni caratterizzato come vasculite leucocitoclastica, sono stati segnalati. Tuttavia, un rapporto di causa ed effetto definitivo tra questi eventi e la terapia diltiazem è ancora da stabilire. sovradosaggio I orale LD 50 's in topi e ratti variano da 415 al 740 mg / kg e dalle 560 al 810 mg / kg, rispettivamente. Le endovenose DL 50 's in queste specie erano 60 e 38 mg / kg, rispettivamente. La DL50 nel cane è considerato essere superiore a 50 mg / kg, mentre letalità è stato osservato nelle scimmie a 360 mg / kg. La dose tossica nell'uomo non è noto. A causa di un intenso metabolismo, livelli ematici dopo una dose standard di diltiazem possono variare nel dieci volte, limitando l'utilità dei livelli ematici in casi di sovradosaggio. Ci sono state segnalazioni di sovradosaggio diltiazem in quantità che variano da & lt; 1 g di 18 g. Di casi risultato noto, la maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti e, in casi con esito fatale, la maggior parte coinvolti multipla ingestione della droga. Eventi osservati in seguito a sovradosaggio diltiazem inclusi bradicardia, ipotensione, blocco cardiaco e insufficienza cardiaca. La maggior parte delle segnalazioni di sovradosaggio descritte alcune misure mediche di supporto e / o trattamento farmacologico. La bradicardia spesso ha risposto favorevolmente alla atropina, come ha fatto blocco cardiaco, anche se la stimolazione cardiaca è stato spesso utilizzato per il trattamento di blocco cardiaco. Fluidi e vasopressori sono stati usati per mantenere la pressione sanguigna e in casi di insufficienza cardiaca farmaci inotropi sono stati somministrati. Inoltre, alcuni pazienti hanno ricevuto il trattamento con supporto ventilatorio, lavanda gastrica, carbone attivo, e / o di calcio per via endovenosa. L'efficacia della somministrazione per via endovenosa di calcio per invertire gli effetti farmacologici del sovradosaggio diltiazem è stato incoerente. In alcuni casi segnalati, sovradosaggio con calcio-antagonisti associati ad ipotensione e bradicardia che era inizialmente refrattari alla atropina è diventato più sensibile alle atropina dopo che i pazienti hanno ricevuto per via endovenosa di calcio. In alcuni casi calcio per via endovenosa è stato somministrato (cloruro di calcio 1 o 3 g gluconato di calcio) in 5 minuti, e ripetuto ogni 10 a 20 minuti, se necessario. gluconato di calcio è stato anche somministrato come infusione continua ad una velocità di 2 g ogni ora per 10 ore. possono essere necessarie infusioni di calcio per 24 ore o più. I pazienti devono essere monitorati per segni di ipercalcemia. In caso di sovradosaggio o risposta esagerata, adeguate misure di supporto dovrebbero essere impiegati in aggiunta alla decontaminazione gastrointestinale. Diltiazem non sembra essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Dati limitati suggeriscono che la plasmaferesi o carbone emoperfusione possono accelerare l'eliminazione diltiazem seguito a sovradosaggio. Sulla base degli effetti farmacologici noti del diltiazem e / o esperienze cliniche riportate, possono essere considerate le seguenti misure: Somministrare atropina (0,60 a 1,0 mg). Se non c'è risposta a blocco vagale, somministrare isoproterenolo cautela. Di blocco AV di alto grado Trattare come per bradicardia sopra. Risolto un blocco AV di alto grado deve essere trattato con stimolazione cardiaca. Somministrare agenti inotropi (isoproterenolo, dopamina o dobutamina) e diuretici. Vasopressori (ad esempio dopamina o noradrenalina). trattamento vero e proprio e il dosaggio dovrebbe dipendere dalla gravità della situazione clinica e il giudizio e l'esperienza del medico curante. DILT-CD Dosaggio e somministrazione I pazienti controllati su diltiazem da solo o in combinazione con altri farmaci possono essere commutati a DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) alla dose totale giornaliera equivalente più vicino. Dosi più elevate di DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) possono essere necessari in alcuni pazienti. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Successivamente alla titolazione dosi superiori o inferiori può essere necessario e deve essere avviato come da esigenze cliniche. Esiste una limitata esperienza clinica generale con dosi superiori a 360 mg, ma dosi a 540 mg è stata studiata in studi clinici. L'incidenza di effetti collaterali aumenta con la dose aumenta con blocco AV di primo grado, vertigini, e bradicardia sinusale che porta il rapporto più forte da dosare. Ipertensione Dosaggio deve essere regolato per titolazione alle singole esigenze del paziente. Quando viene utilizzato come monoterapia, dosi iniziali ragionevoli sono da 180 a 240 mg una volta al giorno, anche se alcuni pazienti possono rispondere a dosaggi inferiori. massimo effetto antipertensivo si osserva di solito da 14 giorni di terapia cronica; di conseguenza, un aggiustamento del dosaggio devono essere programmate di conseguenza. Il range di dosaggio abituale studiato in studi clinici è stata di 240 a 360 mg una volta al giorno. I singoli pazienti possono rispondere a dosi più elevate fino a 480 mg una volta al giorno. Angina I dosaggi per il trattamento di angina dovrebbero essere adattati alle esigenze di ogni paziente, partendo con una dose di 120 o 180 mg una volta al giorno. I singoli pazienti possono rispondere a dosi più elevate fino a 480 mg una volta al giorno. Quando necessario, la titolazione può essere effettuata in un periodo da 7 a 14 giorni. L'uso concomitante con altri agenti cardiovascolari Può essere preso come necessario per interrompere gli attacchi anginosi acuti durante DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) la terapia. 2. profilattica Nitrato Therapy DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (una volta al giorno dosaggio) può essere tranquillamente somministrato con nitrati a breve e lunga durata d'azione. DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) ha un effetto antiipertensivo additivo quando viene utilizzato con altri agenti antipertensivi. Pertanto, il dosaggio di DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) o gli antipertensivi concomitanti può avere bisogno di essere regolato quando si aggiunge uno all'altro. Come viene fornito DILT-CD DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) 120 mg sono disponibili per la somministrazione orale sotto forma di capsule rigide di gelatina con un corpo opaco bianco e testa opaca bianca. & Ldquo; APO 007 & rdquo; viene impresso su ogni capsula in inchiostro nero. Essi vengono forniti come bottiglie di 30 (NDC 60505-0007-2), bottiglie di 90 (NDC 60505-0007-4) e bottiglie di 500 (NDC 60505-0007-8). DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) 180 mg sono disponibili per la somministrazione orale sotto forma di capsule rigide di gelatina con un corpo opaco bianco e testa opaca azzurro. & Ldquo; APO 008 & rdquo; viene impresso su ogni capsula in inchiostro nero. Essi vengono forniti come bottiglie di 30 (NDC 60505-0008-2), bottiglie di 90 (NDC 60505-0008-4) e bottiglie di 500 (NDC 60505-0008-8). DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) 240 mg sono disponibili per la somministrazione orale sotto forma di capsule rigide di gelatina con un corpo opaco bianco e testa opaca azzurro. & Ldquo; APO 009 & rdquo; viene impresso su ogni capsula in inchiostro nero. Essi vengono forniti come bottiglie di 30 (NDC 60505-0009-2), bottiglie di 90 (NDC 60505-0009-4) e bottiglie di 500 (NDC 60505-0009-8). DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (una volta al giorno dosaggio) 300 mg sono disponibili per la somministrazione orale sotto forma di capsule rigide di gelatina con un corpo opaco bianco e testa opaca di colore grigio chiaro. & Ldquo; APO 010 & rdquo; viene impresso su ogni capsula in inchiostro nero. Essi vengono forniti come bottiglie di 30 (NDC 60505-0010-2), bottiglie di 90 (NDC 60505-0010-4) e bottiglie di 500 (NDC 60505-0010-8). Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Evitare l'eccessiva umidità. Distribuire in un contenitore stretto, resistente alla luce [vedi USP]. DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) 120 mg, 180 mg, 240 mg e 300 mg Prodotto da: Prodotto per: Apotex Inc. Apotex Corp. Toronto, Ontario Weston, Florida Canada M9L 1T9 33326 Revisione: Gennaio 2013 PRINCIPALI display del pannello-120 mg campione rappresentativo di etichettatura (vedere la sezione Come in dotazione per l'elenco completo): APOTEX CORP. NDC 60505-0007-2 DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) PRINCIPALI display del pannello-180 mg campione rappresentativo di etichettatura (vedere la sezione Come in dotazione per l'elenco completo): APOTEX CORP. NDC 60505-0008-2 DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) PRINCIPALI display del pannello-240 mg campione rappresentativo di etichettatura (vedere la sezione Come in dotazione per l'elenco completo): APOTEX CORP. NDC 60505-0009-2 DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno) PRINCIPALI display del pannello-300 mg campione rappresentativo di etichettatura (vedere la sezione Come in dotazione per l'elenco completo): APOTEX CORP. NDC 60505-0010-2 DILT-CD (Diltiazem cloridrato a rilascio prolungato compresse, USP) (dosaggio una volta al giorno)
